Die Besiedlung des Stadtgebietes reicht weit in die neolithische Zeit (6. bis 4. Jahrtausend v. Chr.) zurück. Später taucht Nikosía als Ledra, Liti, Ledrae, Ledroi und Letra auf. Herrscher des alten Ledra war König Onasagoras, einer jener 10 zyprischen Könige, die im 7. Jh. v. Chr. dem Assyrerherrscher Asarhaddon tributpflichtig waren.

Später (312–285 v. Chr.) wird die Stadt von Lefkos, Sohn des Ptolomäers Soter, weiter ausgebaut. Er gab der Stadt auch den Namen Lefkosía, den sie seit einigen Jahren wieder offiziell trägt.

Lange Zeit sollte aber der Ort keine wesentliche Rolle spielen, denn die Römer bevorzugten die südwestliche Küstenregion. Mehrfach, so wird vermutet, wurde die Stadt auch von Erdbeben zerstört. Der Dornröschenschlaf wurde erst im 4. Jh. n. Chr. durchbrochen, als Nikosía Bischofssitz wurde, nun unter der Bezeichnung Leukothea und Leuteon.

In der Zeit der Arabereinfälle (648– 965 n. Chr.) flüchteten die Byzantiner aus den Küstenregionen in das ihnen sicherer erscheinende Landesinnere und ernannten Nikosía zur Landeshauptstadt.

Die größte Blütezeit erlebte Nikosía während der Herrschaft der Lusignans (1192–1489): Nikosía wurde Sitz der Könige und Treffpunkt der griechischen, französischen und armenischen Adligen. Später wurde die Stadt durch Genuesen und Mamelucken geplündert und zerstört, doch die Grundsubstanz blieb erhalten.

Als die Venezianer in Nikosía siedelten, errichteten sie von 1567 bis 1570 einen festungsartigen Stadtwall, um sich der erwarteten türkischen Angriffe erwehren zu können. Um aber ein gut überschaubares Schussfeld zu schaffen, wurden vor den Wällen die Gebäude dem Erdboden gleich gemacht – die wertvolle Bausubstanz ging für immer verloren, so insbesondere die Abtei des heiligen Domenikus, in der fast alle Lusignan-Könige bestattet waren. Dennoch gelang es den Türken, 1570 die Stadt einzunehmen. Und ihre Herrschaft sollte das Stadtbild wesentlich verändern, Kathedralen und Kirchen wurden zu Moscheen umgewandelt, und es entstanden Basare und Khans (Karawansereien).